La primitiva parroquia, de estilo mudéjar del siglo XIV, era de menores proporciones que la actual. Disponía de tres naves, capillas y dependencias auxiliares.

En el embellecimiento de la primitiva parroquia trabajaron artistas de renombre: el proyecto de nuevo templo fue realizado por Hernan Ruiz en 1566; los retablos de las capillas del Arcediano y de Antón García Vanegas fueron realizados por Juan de Oviedo, Pedro de Villegas y Juan de Saucedo, obras contratadas en 1575 y 1577 respectivamente; el retablo mayor con la imagen de la Virgen de la Granada, como titular, fueron sustituido luego por un [[baldaquino] de Pedro de Silva, ejecutado en las reformas del templo tras el terremoto de 1755, y una amplia relación de objetos artísticos acumulados durante siglos: pintura, imaginería, orfebrería, ornamentos, patrimonio documental, la sillería del coro tallada en caoba, el esplendido órgano situado en la cabecera detrás del templete, los catorce retablos barrocos distribuidos por el templo, etc; que fueron expoliados, destruidos o bien desaparecieron en el saqueo de las tropas francesas en marzo de 1810, el efecto de las desamortizaciones, y sobre todo la guerra civil de 1936.

El descubrimiento de las Indias tuvo un impacto extraordinario en el contexto social y económico de Moguer, y muy en particular en su parroquia, una de las instituciones más beneficiadas por la emigración de los moguereños. De las aproximadamente 77 capellanías fundadas en el XVI en esta iglesia mayor, un gran número fueron instituidas directamente por indianos y por parientes de residentes moguereños en Indias, que escogieron la iglesia parroquial como lugar de enterramiento.

Entre los indianos que fundaron capellanías nos encontramos con las dos del capitán Pedro Montes Doca, cuya lápida sepulcral aún se conserva junto al umbral de la puerta principal; las dos del arcediano de Cuzco Juan Alonso Cota; o las de Fray Francisco Ruiz, dominico residente en la ciudad de Los Reyes (Perú), Juan Vanegas, fallecido en Panamá, Antón Quintero, fallecido en la isla de Santo Domingo; Francisco Ruiz Tirado, fallecido en Panamá; la de Catalina Rodríguez la Ximona, fallecida en Yaguana, isla de Santo Domingo; la de Pedro Benitez Camacho, rico propietario con hacienda en la ciudad de La Plata: o la de Alonso Ruiz de Abrego, residente también en la ciudad de La Plata (Perú). Todos ellos dotaron sus capellanías en la parroquia de Moguer con fuertes sumas de dinero enviadas desde las Indias. Otros envíos y donaciones de moguereños ausentes en diversas partes del continente americano sirvieron para enriquecer la hacienda y el patrimonio artístico de la parroquia, e incentivar igualmente la economía de su numeroso clero.

Tras el terremoto de 1755 su estado era ruinoso según se desprende del informe emitido por Pedro de San Martín, maestro mayor de obras del Arzobispado, después de visitar el edificio en abril de 1756, estimando el coste de las reparaciones en 22.500 reales de vellón. Las obras comenzaron pronto en vista de los informes emitidos por Pedro de Silva.

La torre parroquial (siglo XIII) fue también objeto de reformas. Las obras de reconstrucción de la torre se iniciaron en junio de 1758 finalizando justamente dos años más tarde. Las mismas fueron realizadas por Antonio Guerrero, maestro albañil moguereño, y el sevillano Lucas Cintora.

La construcción del nuevo templo, obra de José Álvarez, comenzó en los primeros meses de 1776 con un presupuesto de 50.000 reales de vellón, finalizando el 28 de mayo de 1783. Durante el tiempo que duraron las obras, la Capilla del Hospital del Corpus Christi, concentró el servicio parroquial, diversificándose la actividad por los templos conventuales de Santa Clara y San Francisco.

El saqueo de las tropas francesas en marzo de 1810, el efecto de las desamortizaciones, y el expolio llevado a cabo en repetidas ocasiones provocaron la desaparición del rico patrimonio artístico de la parroquia.

Posteriormente la guerra civil provocó nuevos destrozos en el templo. La reconstrucción de la parroquia se terminó en 1944.

Es de destacar, como hecho relevante, la visita de Su Santidad Juan Pablo II a esta parroquia moguereña, dentro de su recorrido por los Lugares colombinos y el Rocío en 1993, con motivo del V Centenario del Descubrimiento y Evangelización de América.